阿尔茨海默病非人灵长类大动物模型的建立取得关键性进展
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种与衰老密切相关的神经退行性疾病，病因复杂，病发过程漫长，发病机制至今不清晰。一直以来，人们对AD的研究主要是在AD疾病模型中展开的，其中啮齿类小鼠模型在AD基础研究和临床实验中的应用最为广泛。遗憾的是， AD小鼠模型不能忠实地再现AD的病理特征，在很大程度上制约了AD发病机制的揭示和新药研发，因此非常有必要建立新的可以真实模拟AD发病过程的动物模型。
非人灵长类动物在进化上与人类最相似，老年的非人灵长类动物会表现出与老年人或AD病人相似的生理或病理特征，比如老年食蟹猴的脑实质和脑血管内就检测到Aβ斑的形成。与啮齿类的小鼠相比，非人灵长类动物更适合用来建立AD模型。在非人类灵长类动物中对AD建模的探索，包括利用转基因技术或基因编辑技术建立AD模型猴，以及利用可溶性Aβ寡聚体 (Aβ-oligomers, AβOs) 诱导建模。但是，是否可以在非人类灵长类动物中建立AD大动物模型还存在很多的不确定性和很大的争议。
近期， iScience期刊在线发表了中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所/生物岛实验室景乃禾课题组与海南大学生物医学工程学院岳峰课题组的论文Synthetic amyloid-β oligomers drive early pathological progression of Alzheimer's Disease in nonhuman primates 。该研究成功地在非人灵长类动物食蟹猴脑中诱导出Aβ斑、tau缠结、神经炎症等典型AD神经病理特征，从而完整再现AD的早期发病进程，有望在非人灵长类动物中成功地建立AD大动物模型，为AD发病机制研究以及AD创新治疗技术的研发奠定坚实的基础。
该研究将可溶性AβOs分批次注射到成年食蟹猴双侧海马上方白质区域的脑实质中，一年后观察发现，AβO-食蟹猴脑内的多个脑区产生大量的Aβ斑，包括：前额叶皮层、额叶皮层、颞叶皮层、顶叶皮层、海马体和内嗅皮层以及纹状体等区域。神经病理学检测发现，AβO-食蟹猴脑内的Aβ斑在形态、分布模式和种类等方面均与AD患者脑内的情形十分相似。此外，在AβO-食蟹猴脑内也检测到了AD病人特有的神经炎性Aβ斑。最重要的是，在AβO-食蟹猴的多个脑区还检测到tau神经纤维缠结形成。进一步的分析发现，AβO-食蟹猴脑内的tau缠结在结构和形态上与AD病人的高度相似，并且AβO-食蟹猴脑内的tau缠结的形成与Aβ斑的分布和密度呈正相关。这是一个非常令人兴奋的发现。因为Aβ斑和tau缠结是AD病人发病早期最典型的两个神经病理特征，但在现有的AD动物模型中还没有检测到Aβ斑和tau缠结同时形成的现象。此外，在AβO-食蟹猴脑内还发现大量活化的星形胶质细胞和小胶质细胞围绕在Aβ斑周围，提示神经炎症的发生。与AD早期的病变进程类似，AβO-食蟹猴脑内有神经元丢失的趋势，并且在与认知相关的脑区检测到Aβ斑周围发生了退行性病变的神经元以及神经突触的减少。
综上，该研究利用可溶性AβOs在食蟹猴中成功地再现了AD患者的早期病理特征，在非人灵长类AD动物模型构建领域取得了关键性进展，为接下来在非人灵长类中建立合适的AD大动物模型奠定了重要基础。
该研究由中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所/生物岛实验室景乃禾课题组、海南大学生物医学工程学院岳峰课题组合作完成。岳峰研究员以及生化细胞所封素博士、张婷博士、灵康公司陆春玲为本文的共同第一作者，景乃禾研究员、西交利物浦大学岳春梅副教授、岳峰研究员为论文共同通讯作者。
原文链接：
doi: 10.1016/j.isci.2021.103207.
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